Homeopathie en wetenschap

Uit wetenschappelijke studies blijkt vaak dat homeopathie werkt. We merken dat ook in de praktijk. De eerste grote review van RCT’s (=overzicht en beoordeling van klinische onderzoeken) uit 1991 (Kleijnen, BMJ) concludeerde al dat het effectiviteitsbewijs niet onder deed voor regulier bewijs.

“The amount of positive evidence even among the best studies came as a surprise to us. Based on this evidence we would readily accept that homeopathy can be efficacious, if only the mechanism of action were more plausible.” (Kleijnen et al)

(Vrije vertaling: De hoeveelheid bewijs voor de werkzaamheid van homeopathie, zelfs in de beste studies, kwam voor ons als een verrassing. Gezien deze bewijskracht zouden we de werkzaamheid van homeopathie makkelijk kunnen accepteren als er een geloofwaardig werkingsmechanisme duidelijk zou zijn.)

Toch wordt er vaak beweerd dat het slechts een placebo effect betreft. Daarbij worden, voor zover men al op de hoogte is, vooral metastudies aangehaald die dat beweren. Gelukkig is er nu uit totaal onverdachte hoek door een professioneel onderzoeker, te weten Professor Robert Hahn van het Karolinska Institutet in Stockholm, helderheid geschapen.

Kort samengevat: in tegenstelling tot wat er vaak wordt beweert is homeopathie goed onderzocht. De studies zijn in het algemeen van goede kwaliteit. De bekendste metastudies, te weten die van Shang en die van Ernst, zijn op een onwetenschappelijke wijze dusdanig gemanipuleerd dat de uitkomst (net) niet significant is. Wel wetenschappelijk bekeken komt er wel degelijk een significant resultaat.

Iets uitgebreider samengevat, in het Engels:

Distortion of the evidence is also common in society. The present review is based on a series of blog articles published in 2011 as a reaction to a summer campaign against homeopathy organized by skeptics in Sweden. One claim was that homeopathy is poorly studied. This is not true as the number of RCTs in this area is quite large. Many therapies used in clinical medicine are based on much less data. Another widespread argument, which was even adopted by politicians, is that not a single study on homeopathy shows a positive treatment effect. In reality, the majority of RCTs on homeopathy shows positive effects. A third claim was that the studies are of low quality, which does not receive support from researchers who have specifically evaluated this issue [2,10]. A fourth point spread to newspapers by a professional academic was that the analyses by Ernst [7] and Shang et al. [10] demonstrate beyond a doubt that homeopathy is fraud and humbug. As we have seen, these publications represent a biased selection of the literature.

Het hele artikel is te vinden via: https://www.karger.com/Article/FullText/355916  (in het Duits en in het Engels)

 

Gegevens over homeopathie en onderzoek zijn te vinden via de volgende links:

 

Homeopathie staat op nummer twee van de complementaire behandelvormen, achter acupunctuur, wat betreft de hoeveelheid gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Naast observationele klinische studies zijn er tot dusverre naar schatting 300 gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies gedaan, waarvan er ongeveer 130 in peer-reviewed wetenschappelijke tijdschriften zijn verschenen. De samenvattingen van veel studies zijn op MEDLINE te vinden. Een heel grote verzameling boeken en tijdschriftartikelen op het gebied van de homeopathie is beschikbaar in de Hom-inform database van de British Homeopathic Library.

Opmerkelijk Zwitsers rapport over homeopathie.

De meest omvattende evaluatie die ooit door een regering is uitgebracht’, noemt Dana Ullman het rapport van de Zwitserse overheid over Homeopathie. Het rapport stelt, dat Homeopathie zowel effectief als kosteneffectief is en het beveelt de regering aan om Homeopathie een vaste plaats te geven in het nationale gezondheidsprogramma. Voor meer klik hier.

Observationele klinische studies

Diverse observationele studies van goede kwaliteit tonen de effectiviteit van homeopathie aan.

Een prospectief onderzoek ondersteund door een Duits ziekenfonds bestudeerde het effect van homeopathie en acupunctuur op de levenskwaliteit en ziekteverzuim. Meer dan 900 patiënten werden homeopathisch behandeld, de meeste van hen hadden chronische klachten. De behandeling had een middelmatig tot groot effect op de levenskwaliteit en er bleek een zeer significante daling van het ziekteverzuim aantoonbaar. [1]

In een prospectieve multi-centre cohortstudie in 103 homeopathische huisartspraktijken in Duitsland en Zwitserland, waarbij 2.851 volwassenen en 1.130 kinderen waren betrokken, 97% van hen een chronische aandoening hadden (gemiddelde duur 8,8 jaar) en 95% van hen eerst regulier waren behandeld, verminderde de ernst van de ziekteverschijnselen significant (P < 0.001) binnen twee jaar. Er konden duidelijke blijvende verbeteringen van de levenskwaliteit en vermindering van ziekteverschijnselen worden vastgesteld. [2]

Een observationele studie die werd verricht in de homeopathische afdeling van een Brits NHS ziekenhuis omvatte 6.500 opeenvolgende patiënten met meer dan 23.000 consulten over een periode van 6 jaar. Bij 70% van de patiënten verbeterde de gezondheid, bij 50% zelfs aanzienlijk. De beste resultaten werden gezien bij eczeem en astma bij kinderen, en bij darmontstekingen (ziekte van Crohn en colitis ulcerosa), prikkelbare-darm-syndroom, overgangsklachten en migraine. [3]

Bij een observationele studie in een ander Brits ziekenhuis waarbij 500 patiënten waren betrokken toonde aan dat vele patiënten na homeopathische behandeling hun reguliere medicatie konden verminderen of stoppen. De grootte van het effect was afhankelijk van de diagnose: voor huidaandoeningen bijvoorbeeld konden 72% van de patiënten hun reguliere medicatie verminderen of stoppen, bij kankerpatiënten was dat niet mogelijk. De studie toonde ook aan dat veel patiënten homeopathie keizen vanwege hun zorgen om de bijwerkingen van reguliere medicatie. [4]

Artikelen in gerespecteerde reguliere medische tijdschriften zoals de New England Journal of Medicine, hebben aangetoond dat de behandelingseffecten in kwalitatief goed opgezette observationele cohortstudies niet overschat worden en vergelijkbaar zijn met die van experimentele studies. [5-6]

Experimentele klinische studies – meta-analyses

Naast observationele studies zijn er in de laatste decennia ook studies met een strikter, experimenteel karakter uitgevoerd. Een groot deel daarvan is in belangrijke, international bekende, peer-reviewed wetenschappelijke tijdschriften gepubliceerd. In veel gecontroleerde klinische studies is de effectiviteit van homeopathie aangetoond.

De eerste systematische review van homeopathisch onderzoek werd gepubliceerd in de British Medical Journal in 1991. Van de 105 onderzoeken met interpreteerbare uitkomsten, waren er 81 die positieve resultaten te zien gaven, waaronder gerandomiseerde, gecontroleerde studies die hoge scores hadden voor randomisering, blindering, steekproefomvang, en andere methodologische criteria. De onderzoekers, drie reguliere epidemiologen, kwamen tot de volgende conclusie: “The amount of positive evidence even among the best studies came as a surprise to us. Based on this evidence we would readily accept that homeopathy can be efficacious, if only the mechanism of action were more plausible”. En “The evidence presented in his review would probably be sufficient for establishing homeopathy as a regular treatment for certain indications”.
[7]

In 1996 publiceerde de European Commission Homeopathic Medicine Research Group een review, waarbij 184 gecontroleerde klinische studies werden betrokken. De gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies van de allerhoogste kwaliteit met een totaal van 2.001 patiënten werden geselecteerd. De onderzoeksgroep gebruikte een vrij ongebruikelijke techniek waarbij p-waardes van de geselecteerde studies werden gecombineerd om de vraag te beantwoorden: ‘Heeft homeopathie een effect?’. Het bleek dat homeopathie effectiever was dan placebo (P < 0.001) hoewel “the strength of this evidence is low because of the low methodological quality of the trials” (P = 0.082 voor de subgroep van 5 studies met de allerhoogste kwaliteit). [8] Deze review verscheen later in een iets gewijzigde vorm in een wetenschappelijk tijdschrift. [9]

Een meta-analyse die werd gepubliceerd in The Lancet in 1997 omvatte 186 placebo-gecontroleerde studies, waarvan er 89 bruikbaar werden geacht voor analyse. De overall mean odds ratio voor deze 89 klinische studies was 2,45 (95% confidence interval 2.05–2.93) ten voordele van homeopathie, hetgeen betekent dat de kans dat homeopathie een gunstig effect had 2 tot 3 keer groter was dan voor placebo. Zelfs in een “worst case” scenario, waarbij alleen studies werden geanalyseerd van hoge kwaliteit, met gebruik van hoge of middelhoge verdunningen, gepubliceerd in door MEDLINE geciteerde tijdschriften, en met gepredefiniëerde primaire uitkomsten, was de gepoolde odds ratio 1,97 en bleef statistisch significant. De voornaamste conclusie was dat de uitkomsten “were not compatible with the hypothesis that the effects of homoeopathy are completely due to placebo”. Bij verdere analyse maakten de onderzoekers duidelijk dat studies van hogere kwaliteit minder positief waren dan die van lage kwaliteit – hetgeen in de reguliere geneeskunde ook het geval is –, hoewel het verschil met placebo statistisch significant bleef totdat de analyse beperkt werd tot slechts vijf studies. Er was een onvoldoende bewijs om conclusies te trekken over welke homeopathische behandeling effectief is bij welke diagnose. [10]

In 2005 volgde weer een review in The Lancet. Deze keer met als doel om 110 placebo-gecontoleerde studies in de homeopathie te vergelijken met 110 gematchte studies in reguliere geneeskunde. Homeopathie en reguliere geneeskunde vertoornden beide een positief behandelingseffect. Volgens de onderzoekers hadden 21 homeopathische studies en 9 reguliere studies een hogere methodologische kwaliteit. Van deze groep werden de uitkomsten van 14 niet-gespecificeerde “grotere studies van hogere kwaliteit” (8 homeopathie, 6 reguliere geneeskunde) geanalyseerd. De gemiddelde odds ratio was 0,88 (95% CI, 0,65-1,19) voor de 8 homeopathiestudies, en 0,58 (95% CI, 0,39-0,85) voor de 6 reguliere studies. In deze publicatie, in tegenstelling tot de review uit 1997, wees een odds ratio kleiner dan 1,0 op een effect dat groter is dan placebo. De onderzoekers concludeerden dat er “weak evidence for a specific effect of homoeopathic remedies, but strong evidence for specific effects of conventional interventions” aanwezig was. Volgens hen paste dat bij de veronderstelling dat de klinische effecten van homeopathie placebo-effecten zijn.
De analyse van de onderzoekers kreeg de nodige kritiek te verduren omdat er selectie-bias in het spel kon zijn met name bij het reduceren van de 21 studies van hoge kwaliteit tot 8 studies met grote patiëntenaantallen. Het is overduidelijk dat de uitkomsten afhankelijk zijn van hoe de drempel voor “grote” studies werd gedefinieerd. De resultaten – en de conclusies die daaruit kunnen worden getrokken – veranderen afhankelijk van welke subgroep van homeopathiestudies wordt geanalyseerd. De keuze van een andere subgroep kan zelfs tot tegenovergestelde conclusies leiden. Bijvoorbeeld, vier van de 21 studies betroffen de preventie of behandeling van spierpijn na inspanning en een eerdere systematische review had al aangetoond dat een homeopathische behandeling daarbij waarschijnlijk niet effectief was. Als de analyse tot de overige 17 studies wordt beperkt wordt een statistisch significant effect gevonden. Daarnaast is er geen duidelijk criterium waarom een “grote” studie N=98 of meer patiënten zou moeten omvatten (behalve dan dat op die manier een statistisch niet-significante studie met een steekproefgrootte van precies 98 kan worden inbegrepen). Als bijvoorbeeld de grens bij N=66 was gelegd, de mediaan steekproefgrootte van alle 110 homeopathiestudies, had men een significant effect ten gunste van homeopathie kunnen vaststellen. De conclusies van deze onderzoekers, onder leiding van Professor Matthias Egger, welbekend om zijn anti-homeopathie standpunt, zijn dus lang niet zo definitief als ze in het Lancet-artikel worden gepresenteerd. [11]

Het feit dat sommige meta-analyses een positief bewijs voor de effectiviteit van homeopathie hebben kunnen vaststellen is nog heel opmerkelijk omdat meta-analyses verre van geschikt zijn wanneer studies nogal verschillend van aard zijn (zoals bij homeopathie), niet alleen wat betreft hun uitkomsten maar ook in de interventies en ziektediagnoses en wanneer een behandelwijze bij sommige aandoeningen mogelijk wel en bij andere niet werkzaam is. Het Cochrane Handbook for Systematic Reviews doet de volgende aanbeveling: “Meta-analysis should only be considered when a group of trials is sufficiently homogeneous in terms of participants, interventions and outcomes to provide a meaningful summary”.

Experimentele klinische studies – reviews van ziektebeelden

Het probleem van de meta-analyses dat er verschillende ziektebeelden op een hoop gegooid worden, heeft men kunnen vermijden in de 17 systematische reviews die zich richtten op gerandomiseerde, gecontroleerde studies bij 15 specifieke ziektebeelden. Het bewijs voor de werkzaamheid van homeopathie is hier duidelijker: zeven van de 17 rapporten zijn tot dusverre positief voor homeopathie:

– diarree bij kinderen [12]

– griep
[13]

– post-operatieve ileus
[14]

– hooikoorts
[15-17]

– duizeligheid
[18]

Acht van de andere 10 reviews waren statistisch niet-significant; hieruit kunnen in feite geen conclusies worden getrokken [19-26]. Twee reviews hadden een negatieve uitkomst. [27-28]

Voor andere aandoeningen is het gepubliceerde bewijs fragmentarisch: er zijn enkele nog niet-herhaalde gerandomiseerde gecontroleerde studies met positieve effecten voor homeopathie, o.a. bij acute otitis media, ADHD, stomatitis, chronisch vermoeidheidssyndroom, sepsis, en post-partum bloeding. [29-34]. Anderzijds zijn er ook aandoeningen waarbij de effectiviteit van homeopathie nog onduidelijk of afwezig is.

Fundamenteel onderzoek (in laboratoria)

Fundamenteel onderzoek in de homeopathie heeft zich toegespitst op twee gebieden: (1) in-vitro of in-vivo biologische modellen van de werking van ultramoleculaire verdunningen en hun mogelijke werkingsmechanisme, met inbegrip van het similia-principe (het concept van het gelijke met het gelijke behandelen); en (2) natuurkundig onderzoek van ultramoleculaire verdunningen.

De waarde van het similia-principe als een specifiek regulatiemechanisme is van belang om homeopathie als regulatietherapie te karakteriseren. Experimenteel bewijs bij onderzoek op mensen en dieren toont aan dat alle stoffen (inclusief pesticiden en carcinogenen) die een remmend effect vertonen bij hoge concentraties een stimulerend effect hebben bij lage concentraties. Dit verschijnsel heet hormese en er is toenemend wetenschappelijk bewijs dat dit in alle gebieden van de biologie aanwezig is. [35-39]

In de farmacologie zijn acute en chronische effecten van medicijnen vaak van tegengestelde aard (paradoxe farmacologie [40]) en veel moderne farmaceutisch werkzame stoffen vertonen paradoxe secondaire of rebound-effecten. [41] Belangrijke studies werden verricht aan de Universiteit van Utrecht, die aantoonden dat zelfherstel op cellulair niveau wordt gestimuleerd door kleine doses van verstorende prikkels die volgens het similia-principe worden toegepast. [42-48]

Een groot deel van de onderzoeksactiviteiten zijn gericht op het aantonen van een effect van stapsgewijze verdunde en stevig geschudde (“gepotentiëerde”) oplossingen. Hoewel regulier medisch onderzoek aantoont dat heel lage concentraties, zoals 10-22 M, biologisch actief kunnen zijn (Eskinazi) en concentraties van 10-6 tot 10-22 M in de homeopathische praktijk gebruikt worden – er is een overlap van actieve concentraties die gebruikt worden in conventionele geneeskunde en homeopathie –, is de grootste reden waarom wetenschappers geneigd zijn sceptisch naar homeopathie te zijn, het gebruik zeer hoge, ultramoleculaire “verdunningen”, waarbij geen molecuul van de oorspronkelijk opgeloste stof meer aanwezig kan zijn. [49]

Verscheidene onderzoeksteams op het gebied van de natuurkunde, biologie en immunologie hebben consequent effecten van hoge “verdunningen” kunnen aantonen. Ongeveer 90 onderzoekers van verschillende universiteiten en instituten in Europa zijn op dit gebied werkzaam en behoren tot de GIRI (Groupe Internationale de Recherches Infinitisimales = International group of researchers studying the effects of serially agitated high dilutions). Een uitgebreide database van fundamenteel onderzoek in de homeopathie, de Homeopathy Basic Research Experiments (‘HomBRex’) Database, bevat de gegevens van vele experimenten op biologische systemen in vivo en in vitro, in gezonde en zieke toestand, variërend van intacte organismen tot subcellulair niveau en onderzoek van fysisch-chemische effecten die optreden bij het stapsgewijs verdunnen en schudden (potentiëren). Op 31 december 2006 bevatte de database 1.182 experimenten die vermeld werden in 897 primaire publicaties. De meeste experimenten (54%) vonden plaats op dieren of materiaal afkomstig van dieren, gevolgd door experimenten op mensen en planten (15% elk).

De grootste hoeveelheid onderzoek op biologische modellen in de homeopathie is gebaseerd op experimentele intoxicatie. Een kritische review en meta-analyse in 1994 vond 135 experimenten in 105 wetenschappelijke artikelen waarbij het beschermende effect van homeopathische verdunningen tegen toxinen werd beschreven. De studies waren zeer divers en omvatten veel verschillende experimentele modellen: 95 experimenten waren uitgevoerd op dieren, 29 op planten, 7 op geïsoleerde organen en 4 in vitro. De kwaliteit van de meeste studies was laag, maar meer dan 70% van de studies van hoge kwaliteit rapporteerden positieve effecten.[50]

Een recente meta-analyse evalueerde 67 in-vitro experimenten in 75 publicaties met onderzoek van homeopathische verdunningen. In de meeste rapporten werd een effect gerapporteerd van effecten van hoge potenties. In bijna driekwart van alle gerepliceerde studies werden positieve resultaten verkregen. Zelfs experimenten van methodologisch hoge kwaliteit konden een effect van hoge, ultramoleculaire potenties aantonen. Er was echter geen positief resultaat dat stabiel genoeg was om door alle onderzoekers te kunnen worden gereproduceerd.[51]

De meest significante studies zijn uitgevoerd op menselijke basofiele cellen, met gebruik van een degranulatieproef. Massieve doses immuunglobuline E (IgE) worden gebruikt om degranulatie teweeg te brengen en histamine wordt gebruikt om een remmend effect te produceren als het gepotentiëerd is tot C19 (een “verdunning” boven het getal van Avogadro). De eerste experimenten [52] bleken niet reproduceerbar [53-54]. Recentere studies echter, waarbij een gemodificeerd model werd gebruikt, met inbegrip van een multi-centre studie in vier onafhankelijke laboratoria in vier verschillende Europese landen in 1999 toonde aan dat histamine, in zeer sterke “verdunning” (15e – 19e centesimaal), de door anti-IgE geïnduceerde basofiele degranulatie remt. Bij 3 van de 4 laboratoria werd een statistisch significante remming gevonden en bij het vierde laboratorium was het resultaat bijna significant. [55] Deze studie werd later herhaald, maar deze keer met een volautomatische teller (in plaats van tellen door feilbare laboranten). Hierbij werden de eerdere bevindingen bevestigd. [56-58] Guggisberg heeft dit effect niet kunnen repliceren. [59]

Enkele andere interessante studies van de effecten van stapsgewijs verdunde en geschudde oplossingen zijn:

– beschermend effect van stapsgewijs verdunde en geschudde oplossingen van kwik op de sterfte van vergiftigde muizen [60-65]

– effecten van stapsgewijs verdunde en geschudde oplossingen van acetylsalicylzuur op bloedingstijd, bloedplaatjesaggregatie en stolling
[66-70]

– effecten van stapsgewijs verdunde en geschudde oplossingen van thyroxine op de snelheid van metamorfose bij amfibieën (= gedaanteverwisseling van larve tot volwassen amfibie, een proces dat gestuurd wordt door thyroxine)
 [75-74]

– effecten van stapsgewijs verdunde en geschudde oplossingen van bursine en thymuline op humorale en cellulaire immuunreacties
[70-78]

– effecten van stapsgewijs verdunde en geschudde oplossingen van arseen op de toxische effecten van materiele doses van arseentrioxyde op het ontkiemen van tarwe en de groei van tarwekiemen [79-81] en bij de behandeling van afwijkingen veroorzaakt door het tabakmozaiekvirus op tabaksplanten (Betti, 2003). [82]

Ook fysisch onderzoek toont aan dat stapsgewijs verdunde en geschudde oplossingen te onderscheiden zijn van puur oplosmiddel. Blijkbaar kunnen de structuur en eigenschappen van water veranderen onder invloed van het schudproces. Hier spelen drie vectoren mee: druk, epitaxie, and nanobelletjes, die elk de structuur kunnen veranderen. En het is in feite de structuur en niet de samenstelling die de eigenschappen bepaalt.

[Epitaxie is de overdracht van structuur-informatie van de oppervlakte van het ene materiaal (meestal een vaste stof) naar een ander materiaal (meestal een vloeistof)].

[Nanobelletjes zijn insluitsels van gasvormige O2, N2, CO2, en mogelijk de actieve ingrediënt die een deeltjesgrootte-verdelingspiek bij 100-200 nanometer hebben en extreem lange periodes stabiel kunnen blijven]

Sommige experimenten met thermoluminescentie hebben aangetoond dat opgeloste stoffen de intensiteit veranderde van signalen die aan structuur gerelateerd zijn, zelfs als ze homeopathisch verdund zijn boven het getal van Avogadro. [83-84] Modificaties van fysische parameters van homeopathische verdunningen zijn ook waargenomen door middel van gasontladingsvisualisatie, mixing-flow microcalorimetrie, electrische geleidbaarheid en potentiometrie. [85-90]

Het lijkt erop dat er bij het bereidingsproces van homeopathische middelen (stapsgewijs verdunnen en schudden) een soort ‘geheugen’ in het water aanwezig blijft voor de stoffen waarmee het bij dat bereidingsproces in aanraking is gekomen. [91-92] Inmiddels is er steeds meer wetenschappelijk bewijs voor de verschillende manieren waarop dit ‘geheugen van water’ kan optreden. [93]

Een van de beste en meest uitgebreide overzicht van de literatuur over dit onderwerp is te vinden op de website van de hoogleraar Toegepaste Wetenschap Martin Chaplin (Water and Aqueous Systems Research, London South Bank University, Londen) en van de in 2005 overleden hoogleraar Jacques Benveniste.

1.Güthlin C, Lange O, Walach H (2004). Measuring the effects of acupuncture and homoeopathy in general practice: An uncontrolled prospective documentation approach. BMC Public Health, 4:6

2. Witt CM, Lüdtke R, Baur R, Willich SN (2005). Homeopathic medical practice: long-term results of a cohort study with 3,981 patiënts. BMC Public Health, 5:115

3. Spence D, Thompson EA, Barron SJ (2005). Homeopathic treatment for chronic disease: a 6-year university-hospital outpatiënt observational study. Journal of Alternative and Complementary Medicine, 5:793–798

4. Sharples F, van Haselen R, Fisher P (2003). NHS patiënts’ perspective on complementary medicine. Complementary Therapies in Medicine, 11:243–248

5. Benson K, Hartz AJ (2000). A comparison of observational studies and randomized, controlled trials. New England Journal of Medicine, 342:1878-1886

6. Concato J, Shah N, Horwitz RI (2000).Randomized, controlled trials, observational studies, and the hierarchy of research designs. New England Journal of Medicine, 342:1887-1892

7. Kleijnen J, Knipschild P, ter Riet G (1991). Clinical trials of homeopathy, British Medical Journal 1991, 302: 316-323

8. Boissel JP, Cucherat M, Haugh M, Gauthier E (1996). Critical literature review on the effectiveness of homeopathy: overview of data from homeopathic medicine trials. In: Homeopathic Medicine Research Group, Report of the, Commission of the European Communities, Directorate-General XII – Science, Research and Development, Directorate E – RTD Actions: Life Sciences and Technologies – Medical Research, Brussels 1996; Chap.11: 195-210

9. Cucherat M, Haugh MC, Gooch M, Boissel JP (2000). Evidence of clinical efficacy of homeopathy – A meta-analysis of clinical trials. European Journal of Clinical Pharmacology, 56:27–33

10. Linde K, Clausius N, Ramirez G, Melchart D, Eitel F, Hedges LV, Jonas WB (1997) Are the clinical effects of homeopathy placebo effects? A meta-analysis of placebo-controlled trials. Lancet, 350: 834-843

11. Shang A, Huwiler-Muntener K, Nartey L, Juni P, Dorig S, Sterne JA, Pewsner D, Egger M (2005). Are the clinical effects of homoeopathy placebo effects? Comparative study of placebo-controlled trials of homoeopathy and allopathy. Lancet, 366:726–32

12 .Jacobs J, Jonas WB, Jimenez-Perez M, Crothers D (2003). Homeopathy for childhood diarrhea: combined results and metaanalysis from three randomized, controlled clinical trials. Pediatric Infectious Disease Journal, 22:229–234

13. Vickers A, Smith C (2006). Homoeopathic Oscillococcinum for preventing and treating influenza and influenza-like syndromes (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. CD001957

14. Barnes J, Resch K-L, Ernst E (1997). Homeopathy for postoperative ileus? A meta-analysis. Journal of Clinical Gastroenterology, 25:628–633

15. Wiesenauer M, Lüdtke R (1996). A meta-analysis of the homeopathic treatment of pollinosis with Galphimia glauca. Forschende Komplementärmedizin und Klassische Naturheilkunde, 3:230–236

16. Taylor MA, Reilly D, Llewellyn-Jones RH, McSharry C, Aitchison TC (2000). Randomised controlled trials of homoeopathy versus placebo in perennial allergic rhinitis with overview of four trial series. British Medical Journal, 321:471–476

17. Bellavite P, Ortolani R, Pontarollo F, Piasere V, Benato G, Conforti A (2006). Immunology and homeopathy. 4. Clinical studies – Part 2. Evidence-based Complementary and Alternative Medicine: eCAM, 3:397–409

18. Schneider B, Klein P, Weiser M (2005). Treatment of vertigo with a homeopathic complex remedy compared with usual treatments: a meta-analysis of clinical trials. Arzneimittelforschung, 55:23–29

19. Ernst E, Barnes J (1998). Are homoeopathic remedies effective for delayed-onset muscle soreness? – A systematic review of placebo-controlled trials. Perfusion (Nürnberg), 11:4–8

20. Ullman D (2003). Controlled clinical trials evaluating the homeopathic treatment of people with human immunodeficiency virus or acquired immune deficiency syndrome. Journal of Alternative and Complementary Medicine, 9:133–141

21. McCarney RW, Linde K, Lasserson TJ (2004). Homeopathy for chronic asthma (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. CD000353

22. McCarney R, Warner J, Fisher P, van Haselen R (2004). Homeopathy for dementia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. CD003803

23. Owen JM, Green BN (2004). Homeopathic treatment of headaches: A systematic review of the literature. Journal of Chiropractic Medicine, 3:45–52

24. Smith CA (2003). Homoeopathy for induction of labour (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. CD003399

25. Pilkington K, Kirkwood G, Rampes H, Fisher P, Richardson J (2005). Homeopathy for depression: a systematic review of the research evidence. Homeopathy, 94:153–163

26. Pilkington K, Kirkwood G, Rampes H, Fisher P, Richardson J (2006). Homeopathy for anxiety and anxiety disorders: A systematic review of the research. Homeopathy, 95: 151–162

27. Long L, Ernst E (2001). Homeopathic remedies for the treatment of osteoarthritis – A systematic review. British Homeopathic Journal, 90:37–43

28. Ernst E (1999). Homeopathic prophylaxis of headaches and migraine? A systematic review. Journal of Pain and Symptom Management, 18:353–357.

29. Jacobs J, Springer DA, Crothers D (2001). Homeopathic treatment of acute otitis media in children: a preliminary randomized placebo-controlled trial. Pediatric Infectious Disease Journal, 20:177–183

30. Frei H, Everts R, von Ammon K, Kaufmann F, Walther D, Hsu-Schmitz SF, Collenberg M, Fuhrer K, Hassink R, Steinlin M, Thurneysen A (2005). Homeopathic treatment of children with attention deficit hyperactivity disorder: a randomized, double blind, placebo controlled crossover trial. European Journal of Pediatrics, 164:758–767.

31. Oberbaum M, Yaniv I, Ben-Gal Y, Stein J, Ben-Zvi N, Freedman LS, Branski D (2001). A randomized, controlled clinical trial of the homeopathic medication Traumeel S in the treatment of chemotherapy-induced stomatitis in children undergoing stem cell transplantation. Cancer, 92:684–690

32. Weatherley-Jones E, Nicholl JP, Thomas KJ, Parry GJ, McKendrick MW, Green ST, Stanley PJ, Lynch SP (2004). A randomized, controlled, triple-blind trial of the efficacy of homeopathic treatment for chronic fatigue syndrome. Journal of Psychosomatic Research, 56:189–197

33. Frass M, Linkesch M, Banyai S, Resch G, Dielacher C, Lobl T, Endler C, Haidvogl M, Muchitsch I, Schuster E (2005). Adjunctive homeopathic treatment in patients with severe sepsis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in an intensive care unit. Homeopathy, 94:75–80

34. Oberbaum M, Galoyan N, Lerner-Geva L, Singer SR, Grisaru S, Shashar D, Samueloff A (2005). The effect of the homeopathic remedies Arnica and Bellis perennis on mild postpartum bleeding – a randomized, double-blind, placebo-controlled study –preliminary results. Complementary Therapies in Medicine, 13:87–90

35. Bellavite P, Andrioli G, Lussignoli S, Signorini A, Ortolani R, Conforti A (1997). Scientific reappraisal of the ‘Principle of Similarity’. Medical Hypotheses, 49: 203-212

36. Bellavite P, Lussignoli S, Semizzi ML, Ortolani R, Signorini A (1997). The similia principle. From cellular models to regulation of homeostasis. British Homeopathic Journal, 86: 73-85

37. Calabrese EJ, Blain R (2005). The occurrence of hormetic dose responses in the toxicological liteature, the hormesis database: an overview. Toxicology and Applied Pharmacology, 202:289-301

38. Calabrese EJ (2005) Hormetic dose-response relationships in immunology: occurrence, quantitative features of the dose response, mechanistic foundations, and clinical implications. Critical Reviews in Toxicology, 35:89–295

39. Calabrese EJ (2005). Paradigm lost, paradigm found: The re-emergence of hormesis as a fundamental dose response model in the toxicological sciences. Environmental Pollution, 138:379-412

40. Bond RA (2001). Is paradoxical pharmacology a strategy worth pursuing? Trends in Pharmacological Sciences, 22:273-276

41. Teixeira M (2003). Homeopathic use of modern medicines: utilisation of the curative rebound effect. Medical Hypotheses, 60:276-283

42. Van Wijk R, Wiegant FAC (1994). Cultured mammalian cells in homeopathic research -The similia principle in self-recovery, Utrecht University, the Netherlands

43. Van Wijk R, Wiegant FAC (1997) The similia principle in surviving stress; mammalian cells in homeopathy research, Utrecht University, the Netherlands

44. Van Wijk R, Wiegant FAC (1997). The similia principle as a therapeutic strategy: a research programme on stimulation of self-defense in disordered mammalian cells. Alternative Therapies in Health and Medicine, 3:33-39

45. Wiegant FAC, Souren JEM, Van Rijn J, Van Wijk R (1994). Stressor specific induction of heat shock protein in rat hepatoma cells. Toxicology, 94:143–159

46. Wiegant FAC, Van Rhijn J, van Wijk R (1997). Enhancement of the stress response by minute amounts of cadmium in sensitized Reuber H35 hepatoma cells. Toxicology, 116: 27-37

47. Wiegant FAC, Spieker N, van Wijk R (1998). Stressor-specific enhancement of hsp induction by low doses of stressors in conditions of self- and cross-sensitization. Toxicology, 127:107-119

48. Wiegant FAC, Souren J, van Wijk R (1999). Stimulation of survival capacity in heat shocked cells by subsequent exposure to minute amounts of chemical stressors; role of similarity in hsp-inducing effect. Human and experimental toxicology, 18:460-470

49. Eskinazi D (1999). Homeopathy re-revisited – is homeopathy compatible with biomedical observations? Archives of Internal Medicine, 159;1981–1986.

50. Linde K, Jonas WB, Melchart D, Worku F, Wagner H, Eitel F (1994). Critical review and meta-analysis of serial agitated dilutions in experimental toxicology. Human and Experimental Toxicology, 13:481–492

51. Witt CM, Bluth M, Albrecht H, Weißhuhn TER, Baumgartner S, Willich SN (2007). The in vitro evidence for an effect of high homeopathic potencies – A systematic review of the literature. Complementary Therapies in Medicine, 15:128–138

52. Davenas E, Beauvais F, Amara J, Oberbaum M, Robinzon B, Miadonna A, Tedeschi A, Pomeranz B, Fortner P, Belon P, Sainte-Laudy J, Poitevin B, Benveniste J (1988). Human basophil de-granulation triggered by very dilute antiserum against IgE, Nature, 333;816–818

53. Ovelgönne JH, Bol AW, Hop WC, van Wijk R (1992). Mechanical agitation of very dilute antiserum against IgE has no effect on basophil staining properties. Experientia, 48:504–508

54. Hirst SJ, Hayes NA, Burridge J, Pearce FL, Foreman JC (1993). Human basophil degranulation is not triggered by very dilute antiserum against human IgE. Nature, 366:525–527

55. Belon P, Cumps J, Ennis M, Mannaioni PF, Sainte-Laudy J, Roberfroid M, Wiegant FA (1999). Inhibition of human basophil degranulation by successive histamine dilutions: results of a European multi-centre trial. Inflammation Research, 48 (Suppl 1):S17–18

56. Brown V, Ennis M (2001). Flow-cytometric analysis of basophil activation: inhibition by histamine at conventional and homeopathic concentrations. Inflammation Research,50(Suppl 2):S47–S48

57. Lorenz I, Schneider EM, Stolz P, Brack A, Strube J (2003). Sensitive flow cytometric method to test basophil activation influenced by homeopathic histamine dilution. Forschende Komplementärmedizin,10:316–324

58. Belon P, Cumps J, Ennis M, Mannaioni PF, Roberfroid M, Sainte-Laudy J, Wiegant FA (2004). Histamine dilutions modulate basophil activation. Inflammation Research, 53:181–188

59. Guggisberg A, Baumgartner SM, Tschopp CM, Heusser P (2005) Replication study concerning the effects of homeopathic dilutions of histamine on human basophil degranulation in vitro. Complementary Therapies in Medicine, 13;91–100

60. Datta S, Biswas SJ, Khuda-Bukhsh AR (2004) Comparative efficacy of pre-feeding, post-feeding and combined pre- and post-feeding of two microdoses of a potentized homeopathic drug, Mercurius solubilis, in ameliorating genotoxic effects produced by mercuric chloride in mice. Evidence Based Complementary and Alternatative Medicine, 1:291–300

61. Datta S, Mallick P, Khuda-Bukhsh AR (1999). Efficacy of a potentized homeopathic drug (Arsenicum Album-30) in reducing genotoxic effects produced by arsenic trioxide in mice: I. Comparative studies of pre-, post- and combined pre- and postoral administration and comparative efficacy of two microdoses. Complementary Therapies in Medicine, 7:62–75

62. Datta S, Mallick P, Khuda-Bukhsh AR (1999). Efficacy of a potentized homeopathic drug (Arsenicum Album-30) in reducing genotoxic effects produced by arsenic trioxide in mice: II. Comparative efficacy of an antibiotic, actinomycin D alone and in combination with either of two microdoses. Complementary Therapies in Medicine, 7:156–163

63. Kundu SN, Mitra K, Bukhsh AR (2000). Efficacy of a potentized homoeopathic drug (Arsenicum-album-30) in reducing cytotoxic effects produced by arsenic trioxide in mice: III. Enzymatic changes and recovery of tissue damage in liver. Complementary Therapies in Medicine, 8:76-81

64. Kundu SN, Mitra K, Khuda Bukhsh AR (2000). Efficacy of a potentized homeopathic drug (Arsenicum-Album-30) in reducing cytotoxic effects produced by arsenic trioxide in mice: IV. Pathological changes, protein profiles, and content of DNA and RNA. Complementary Therapies in Medicine, 8:157–165

65. Mallick P, Mallick JC, Guha B, Khuda-Bukhsh AR (2003). Ameliorating effect of microdoses of a potentized homeopathic drug, Arsenicum Album, on arsenic-induced toxicity in mice. BMC complementary and alternative medicine, 3:7

66. Doutremepuich C, de Seze O, Le Roy D, Lalanne MC, Anne MC (1990). Aspirin at very ultra low dosage in healthy volunteers: Effects on bleeding time, platelet aggregation and coagulation. Haemostasis, 20:99–105

67. Doutremepuich C, Aguejouf O, Pintigny D, Sertillanges M. and De Seze O (1994). Thrombogenic properties of ultra-low-doses of acetylsalicylic acid in a vessel model of laser-induced thrombus formation. Thrombosis Research, 76:225–229]

68. Eizayaga FX, Aguejouf O, Belon P, Doutremepuich C (2005). Platelet aggregation in portal hypertension and its modification by ultra-low doses of aspirin. Pathophysiology of haemostasis and thrombosis, 34:29–34

69.Eizayaga FX, Aguejouf O, Desplat V, Belon P, Doutremepuich C (2006). Modifications produced by indomethacin and L-NAME in the effect of ultralow-dose aspirin on platelet activity in portal hypertension. Pathophysiology of haemostasis and thrombosis, 35:357–363

70. Eizayaga FX, Aguejouf O, Desplat V, Belon P, Doutremepuich C (2007) Modifications produced by selective inhibitors of cyclooxygenase and ultra low dose aspirin on platelet activity in portal hypertension. World journal of gastroenterology 13:5065-5070

71. Endler P, Lüdtke R, Heckmann C, Lassnig H, Scherer-Pongratz W, Haidvogl M, Frass M (2003). Pretreatment with thyroxin (10-8 parts by weight) enhances a “curative” effect of homeopathically prepared thyroxin (10-13) on lowland frogs. Research on Complementary Medicine, 10:137–142

72. Endler P, Pongratz W, Kastberger G, Wiegant F, Schulte J (1994). The effect of highly diluted agitated thyroxine on the climbing activity of frogs. Veterinary and Human Toxicology, 36:56–59

73. Endler P, Pongratz W, Smith C, Schulte J (1995). Non-molecular information transfer from thyroxine to frogs with regard to homeopathic toxicology. Veterinary and Human Toxicology, 37:259–260

74. Welles SU, Endler PC, Scherer-Pongratz W, Suanjak-Traidl E, Weber S, Spranger H, Frass M, Lothaller H (2006). Pretreatment with thyroxin 10-8 and the effect of homeopathically prepared thyroxin 10-30 on highland frogs – a multi-researcher study. Forschende Komplementärmedizin, 14:353-357

75. Bastide M, Daurat V, Doucet-Jaboeuf M, Pelegrin A, Dorfman P (1987). Immunomodulatory activity of very low doses of thymulin in mice, International Journal of Immunotherapy, 3:191–200

76. Daurat V, Dorfman P, Bastide M (1988). Immunomodulatory activity of low doses of interferon alpha,beta in mice. Biomedicine and Pharmacotherapy, 42:197–206

77. Youbicier-Simo B, Boudard F, Mekaouche M, Bastide M, Baylé J (1993). Effects of embryonic bursectomy and in ovo administration of highly diluted bursin on adrenocorticotropic and immune responses of chickens. International Journal of Immunotherapy, 9:169–180

78. Youbicier-Simo B, Boudard F, Mekaouche M, Baylé J, Bastide M (1996). Specific abolition reversal of pituitary-adrenal activity and control of the humoral immunity in bursectomized chickens through highly dilute bursin. Journal of Immunopathology and Pharmacology, 9: 43–51

79. Betti L, Brizzi M, Nani D, Peruzzi M (1997). Effect of high dilutions of Arsenicum album on wheat seedlings from seeds poisoned with the same substance. British Homeopathic Journal, 86:86–89

80. Brizzi M, Nani D, Peruzzi M, Betti L (2000). Statistical analysis of the effect of high dilutions of arsenic in a large dataset from a wheat germination model. British Homeopathic Journal, 89:63–67

81. Brizzi M, Lazzarato L, Nani D, Borghini F, Peruzzi M, Betti L (2005). A biostatistical insight into the As(2)O(3) high dilution effects on the rate and variability of wheat seedling growth. Forschende Komplementärmedizin und Klassische Naturheilkunde, 12:277–283

82. Betti L, Lazzarato L, Trebbi G, Brizzi M, Calzoni GL, Borghini F, Nani D (2003). Effects of homeopathic arsenic on tobacco plant resistance to tobacco mosaic virus. Theoretical suggestions about system variability, based on a large experimental data set. Homeopathy, 92:195–202

83. Rey L (2003). Thermoluminescence of ultra-high dilutions of lithium chloride and sodium chloride. Physica (A), 323:67–74

84. Van Wijk R, Bosman S, van Wijk PA (2006). Thermoluminescence in ultra-high dilution research. Journal of Alternative and Complementary Medicine,12:437–443

85. Bell IR, Lewis DA 2nd, Brooks AJ, Lewis SE, Schwartz GE (2003). Gas discharge visualisation evaluation of ultramolecular doses of homeopathic medicines under blinded, controlled conditions. Journal of Alternative and Complementary Medicine, 9:25–38

86. Elia V, Niccoli M (1999). Thermodynamics of extremely diluted aqueous solutions. Annals of the New York Academy of Sciences, 879:241–24879.

87. Elia V, Niccoli M (2004). New physico-chemical properties of extremely diluted aqueous solutions. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 75: 815–836

88. Elia V, Napoli E, Niccoli M, Nonatelli L, Ramaglia A, Ventimiglia E (2004). New physico-chemical properties of extremely diluted aqueous solutions: A calorimetric and conductivity study at 25°C. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 78: 331–342

89. Elia V, Marchese M, Montanino M, Napoli E, Niccoli M, Nonatelli L, Ramaglia A (2005). Hydrohysteretic phenomena of “extremely diluted solutions” induced by mechanical treatments. A calorimetric and conductometric study at 25 °C. Journal of Solution Chemistry, 34:947–960

90. Elia V, Elia L, Cacace P, Napoli E, Niccoli M, Savarese F (2006). Extremely diluted solutions as multi-variable systems. A study of calorimetric and conductometric behaviour as function of the parameter time. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 84:317–323

91. Roy R, Tiller WA, Bell IR, Hoover MR (2005). The structure of liquid water; novel insights from materials research; potential relevance to homeopathy. Materials Research Innovations, 9-4:577–608

92. Schulte J (1999). Effects of potentization in aqueous solutions. British Homeopathic Journal, 88:155–160

93. Chaplin MF (2007). The Memory of Water: an overview. Homeopathy, 96:143-50